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二尖瓣反流流行病學(xué)

國外研究顯示，MR≥2+的二尖瓣返流人群患病率約為1.7%，并且患病率隨著年齡增長(zhǎng)顯著增加，75歲以上人群患病率可高達(dá)9.3%¹。由吳永健教授領(lǐng)銜的CHINA-VHD研究（NCT03484806）顯示二尖瓣返流是我國就診患者中最常見的心臟瓣膜病類型，占比達(dá)24.5%，遠(yuǎn)高于主動(dòng)脈瓣返流（13.0%）和主動(dòng)脈瓣狹窄（4.6%）²。

二尖瓣生理功能及解剖

二尖瓣位于左心房和左心室之間，起到“單向閥門”的作用：

心臟舒張時(shí)，左心室壓小于左心房壓，二尖瓣打開，血液從左心房流入左心室。

心臟收縮時(shí)，左心室壓大于左心房壓，二尖瓣關(guān)閉，血流無法流回左心房，因此“沖開”主動(dòng)脈瓣，流向全身。

二尖瓣的正常功能不僅由瓣葉本身決定，還依賴于瓣葉的一系列附屬結(jié)構(gòu)支持。這些附屬結(jié)構(gòu)域二尖瓣瓣葉一起合稱為二尖瓣復(fù)合體（mitral valve apparatus），包括：1）二尖瓣前葉；2）二尖瓣后葉；3）腱索；4）乳頭肌；5）瓣環(huán)；6）左心室壁。二尖瓣的正常開啟和閉合依賴于此6部分的結(jié)構(gòu)完整和功能正常⁵。

二尖瓣返流分型及病理生理

當(dāng)二尖瓣無法正常關(guān)閉、瓣膜失去單向閥門作用時(shí)，心臟收縮期部分血流“逆行”流入左心房，前向血流減少，心臟泵血功能受限。這樣的病理狀態(tài)稱之為二尖瓣返流（mitral regurgitation，MR）。

根據(jù)病因是否直接累積二尖瓣復(fù)合體本身，可將二尖瓣返流分為PMR（Primary Mitral Regurgitation，又可稱為DMR，Degenerative Mitral Regurgitation）和SMR（Secondary Mitral Regurgitation，又可稱為FMR，F(xiàn)unctional Mitral Regurgitation），其中：

• PMR的直接病因包括：二尖瓣退行性疾病（包括彈性纖維缺陷、彌散性粘液變性）、腱索斷裂、二尖瓣瓣環(huán)鈣化等。

• SMR常繼發(fā)于：左室功能衰竭、冠心病（左室收縮功能障礙、左室重構(gòu)、乳頭肌功能障礙或斷裂）、房顫、擴(kuò)張性心肌病、肥厚性心肌病、右室起搏等。

在中度以上的MR中，F(xiàn)MR與DMR比例約為1.3:1。⁶ 而如果不考慮返流嚴(yán)重程度，則FMR占比遠(yuǎn)高于DMR，比例＞18:1。⁷

嚴(yán)重的二尖瓣返流最終可導(dǎo)致或加速患者心力衰竭。二尖瓣返流患者心臟收縮期部分血流“逆行”流入左心房，前向血流減少，心臟泵血功能受限。

對(duì)于DMR而言，病因直接作用于二尖瓣復(fù)合體，因此起病之初患者心臟功能相對(duì)正常。疾病早期心臟可以代償容量負(fù)荷的增加，如不經(jīng)治療，將依次出現(xiàn)左房擴(kuò)張、左室擴(kuò)張、左心功能衰竭、肺動(dòng)脈壓力升高、右心功能衰竭，最終導(dǎo)致死亡。即二尖瓣返流是“因”，心功能障礙是“果”。

多數(shù)FMR患者起病之初即有心功能障礙、心肌缺血、左室或左房擴(kuò)張，擴(kuò)張的左室或左房引起二尖瓣瓣環(huán)擴(kuò)張、扁平或乳頭肌相對(duì)位置發(fā)生變化。因此二尖瓣復(fù)合體發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變，使得瓣葉在收縮期無法完全閉合。其病理生理過程“起點(diǎn)”不同于DMR患者。出現(xiàn)返流之后，左室或左房擴(kuò)張加重，進(jìn)一步擴(kuò)張的左房、左室使得返流繼續(xù)加重，形成惡性循環(huán)。即心功能障礙（或心房擴(kuò)張、心房擴(kuò)張、乳頭肌功能障礙等）是“因”，二尖瓣返流是“果”。

因此，為了避免患者心功能不可逆的喪失，二尖瓣返流應(yīng)當(dāng)早診斷、早治療，以免錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。

二尖瓣反流藥物治療現(xiàn)狀

對(duì)于DMR，大量臨床證據(jù)單純抗心衰藥物治療無法獲得滿意的治療效果，最新的ESC、AHA/ACC均推薦首選外科修復(fù)治療^10,11。而對(duì)于FMR，目前治療的基石是抗心衰藥物治療（guideline-directed medical therapy，GDMT，指南導(dǎo)向的藥物治療），現(xiàn)有治療指南中，F(xiàn)MR進(jìn)行手術(shù)治療的推薦等級(jí)、臨床證據(jù)等級(jí)顯著低于DMR。然而，當(dāng)出現(xiàn)FMR時(shí)，患者心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)提高到3倍，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)提高到2倍，面對(duì)如此嚴(yán)重的預(yù)后影響程度，藥物治療顯然是力不從心的。

根據(jù)Cleveland Clinic報(bào)道¹²，F(xiàn)MR的外科治療手術(shù)治療率遠(yuǎn)低于DMR（36.1 % vs 84.1%），因各種原因未能接受外科手術(shù)治療、僅接受藥物治療的重度二尖瓣返流患者，5年生存率僅為50%，甚至低于部分惡性腫瘤。

二尖瓣反流外科治療現(xiàn)狀

二尖瓣返流外科治療的方法可分為置換和修復(fù)兩種，其中二尖瓣修復(fù)目前常用方法包括瓣環(huán)成型術(shù)、瓣葉切除術(shù)、人工腱索植入術(shù)、Sliding術(shù)、緣對(duì)緣修復(fù)術(shù)¹³。由于心臟瓣膜外科手術(shù)難度大、風(fēng)險(xiǎn)高，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)配合，我國二尖瓣返流手術(shù)治療率長(zhǎng)期處于較低水平。據(jù)估算，我國二尖瓣返流外科手術(shù)年手術(shù)量約為4萬臺(tái)，年手術(shù)治療率約為0.5%，僅為美國的四分之一。同時(shí)我國心臟瓣膜手術(shù)量增長(zhǎng)相對(duì)緩慢，2014~2019的5年CAGR約為4%^14-18。這樣增速顯然不能滿足存量患者的治療需求，更無法應(yīng)對(duì)我國日益嚴(yán)重的人口老齡化帶來新的疾病負(fù)擔(dān)。

二尖瓣反流介入治療

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)、經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換近年來受到學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的重點(diǎn)關(guān)注，介入治療的推廣有望解決二尖瓣返流患者治療率極低的窘境。隨著EVEREST II、COAPT等重磅研究結(jié)果相繼發(fā)布，二尖瓣介入治療在治療指南中的地位逐步提升。最新的 2020 AHA/ACC瓣膜病將外科手術(shù)高危的DMR患者經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)治療推薦等級(jí)提升到2a級(jí)，證據(jù)等級(jí)為B-NR（2017版指南推薦等級(jí)為2b）。同時(shí)2020AHA/ACC指南還新增推薦經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)用于FMR治療，推薦等級(jí)為2a級(jí)，證據(jù)等級(jí)為B-R¹⁰。值得一提的是，雖然現(xiàn)有二尖瓣介入器械獲批的適應(yīng)癥還局限于外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，但2020年7月開始入組的REPAIR MR研究已開始納入外科手術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)的DMR患者¹⁹。隨著器械的迭代和臨床證據(jù)的累積，我們相信二尖瓣返流介入在治療手段中的地位還會(huì)進(jìn)一步提高，適應(yīng)癥也會(huì)逐步向外科手術(shù)中、低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)一步拓展。

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